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昆明動物所在阿爾茨海默病治療研究中取得進展

2019-04-04     來源:中國科學院

  322日,中國科學院昆明動物研究所姚永剛課題組在阿爾茨海默病的治療研究中取得新進展,相關成果以Activation of PPARA-mediated autophagy reduces Alzheimer disease-like pathology and cognitive decline in a murine model為題,發表在Autophagy上(Autophagy. 2019DOI: 10.1080/15548627.2019.1596488)。該研究闡明了核受體過氧化物酶體αNuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor alphaPPARA)激動劑吉非羅齊和匹立尼酸的抗阿爾茨海默病分子機制。

  阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD),是發生在老年前期與老年期的一種常見的神經退行性腦病,是最常見的老年癡呆類型,其發病率隨著年齡增長而顯著增加。AD的臨床表現為病人漸進性記憶喪失、認知能力下降并伴有焦慮等其他精神相關癥狀。隨著老齡化進程的加劇,全世界的AD患者數量正在急劇增長。我國擁有世界上最大的老年群體,有著世界最多的AD患者,其護理和治療將為家庭和社會帶來沉重的負擔。目前臨床上尚缺乏有效的AD治愈方法或藥物,因此針對AD的新藥靶點探索以及作用于新藥靶點的藥物一直是近些年來各大醫藥企業探索的方向。

  AD的發病機理非常復雜,受多種因素影響,其中血脂異常是AD的重要風險因素之一。研究顯示,β-淀粉樣蛋白(β-amyloid)的過度產生以及清除不足是誘發AD發病的關鍵因素。因此,促進大腦中的清除或許是預防和治療AD的重要策略。PPARAPPAR家族的一個成員,可通過靶向目的基因啟動子區域的PPAR反應元件,從而對參與糖脂代謝以及炎癥反應的基因進行調控,從而在細胞分化、發育以及新陳代謝(糖、脂、蛋白質)中起關鍵性的作用。有研究發現,PPARA基因的遺傳變異與AD風險相關。自噬是溶酶體介導的一種普遍存在的機體內細胞降解自身細胞器以及功能異常蛋白的過程。大量研究表明,自噬功能障礙在AD的發病機制中起著重要作用,因此誘導自噬的發生有望成為治療AD的新視角。

  該研究從分子、細胞和小鼠動物模型等多個層次開展了系統的研究。在細胞層面,該研究發現吉非羅齊(FDA批準用于治療高血脂的藥物)和匹立尼酸作為PPARA的激動劑,可激活自噬從而對Aβ進行清除。在AD小鼠模型層面,吉非羅齊和匹立尼酸能夠有效誘導星型膠質細胞和小膠質細胞活化,聚集在斑塊周圍,進一步顯著增強星型膠質細胞和小膠質細胞對的吞噬和降解功能,從而改善Aβ病理生理學特征,并且該效應與自噬的發生緊密聯系在一起。最終,吉非羅齊和匹立尼酸可顯著改善AD小鼠受損的神經元結構與功能,并顯著提升AD模型小鼠的學習與記憶能力。該研究不僅進一步支持活化星型膠質細胞和小膠質細胞對清除的重要性,并且找到了新的靶標PPARA,為FDA批準的治療高血脂癥的藥物吉非羅齊進行AD治療臨床試驗提供了實驗依據。

  該研究首次揭示吉非羅齊和匹立尼酸通過激活PPARA介導的自噬在AD中具有重要的保護功能,提出抗高血脂藥物或可用于AD治療的新觀點,同時也進一步佐證了小膠質細胞和星型膠質細胞在AD治療中的核心作用,研究為AD防治開辟了新思路、提供了新靶點。昆明動物所博士羅榮燦與副研究員蘇凌燕為文章的共同第一作者,研究員姚永剛為文章的通訊作者。該工作得到國家自然科學基金委、中科院腦功能聯結圖譜先導專項、中科院前沿重點研究項目和國際合作研究項目的資助。

 

  吉非羅齊和匹立尼酸通過調控PPARA介導的自噬以及膠質細胞功能,從而改善AD相關的病理特征(Autophagy. 2019,DOI: 10.1080/15548627.2019.1596488)

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